Спайдърхед е базиран на краткия разказ „Escape from Spiderhead“ на Джордж Сондърс и разказва историята на брилянтен учен – Стийв Абнести, който експериментира различни субстанции върху доброволстващи затворници в титулярния затвор Спайдърхед. Абнести има най-добри намерения, но продуктите му изменят хората на химично и поведенческо ниво и въпреки очакваните „подобрения“ в характерите им, понякога нещата се объркват.